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Neueste Forschung und Entwicklung zum Antikörper-Wirkstoff-Konjugat

Anzahl Durchsuchen:0     Autor:Site Editor     veröffentlichen Zeit: 2021-09-18      Herkunft:Takashi Nakada, Kiyoshi Sugihara, Takahiro Jikoh, Yuki Abe, Toshinori Agatsuma

Neueste Forschung und Entwicklung zum Antikörper-Wirkstoff-Konjugat

Quelle: Takashi Nakada, Kiyoshi Sugihara, Takahiro Jikoh, Yuki Abe, Toshinori Agatsuma ~Die neueste Forschung und Entwicklung zum Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), für die HER2-Krebstherapie


Einführung
Die traditionelle Chemotherapie war die vorherrschende Modalität der Krebstherapie.1) Chemotherapeutika wirken nach mehreren Mechanismen, bei denen sich schnell teilende Krebszellen bevorzugt abgetötet werden, während die Wirkung auf normale Zellen minimiert wird.Historisch gesehen war der nächste bedeutende Fortschritt in der Krebschemotherapie die Einführung von Wirkstoffkombinationen.2,3) Geeignete Wirkstoffkombinationen mit nicht überlappenden Toxizitätsprofilen und unterschiedlichen Wirkmechanismen zeigten additive oder synergistische Antitumorwirkungen.Daher wurden Kombinationstherapien mit mehreren Medikamenten zum Standard der Behandlung der meisten Krebsarten.Die Verabreichung therapeutischer Mengen an zytotoxischen Mitteln ist jedoch aufgrund ihrer unselektiven und hohen systemischen Toxizität oft schwierig zu erreichen.Um die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse einzuschränken, wurden Ansätze der nächsten Generation gesucht, die speziell auf Moleküle abzielen, die an der Proliferation von Krebszellen beteiligt sind.4–6) Diese molekularen Ziele werden bevorzugt auf Tumorzellen im Vergleich zu normalen Zellen exprimiert.Somit werden molekular zielgerichtete Medikamente selektiv zytotoxisch/zytostatisch für Tumorzellen sein und sollten in Verbindung mit niedrigeren Toxizitätsprofilen zu höheren therapeutischen Indizes führen. Die wichtigsten Ansätze in der zielgerichteten molekularen Therapie umfassen: 1) Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs);2) monoklonale Antikörper (mAbs);und 3) Antikörper-Wirkstoff-Konjugate.

ADCs der ersten Generation

Das Konzept von ADCs ist einfach.Durch die Verbindung von mAbs mit niedermolekularen Arzneimitteln über einen geeigneten Linker zeigen der mAb als Wirkstoffträger und das niedermolekulare Molekül eine spezifische Antitumoraktivität in Krebszellen.Somit wird die maximale medizinische Wirkung in Krebszellen erhöht und es wird erwartet, dass unerwünschte Nebenwirkungen reduziert werden.Historisch gesehen schlug Paul Ehrlich vor einem Jahrhundert das Konzept einer \\"Wunderwaffe\\" als selektive Abgabe eines zytotoxischen Wirkstoffs an einen Tumor über ein zielgerichtetes Agens vor.9) Die Geschichte der Entwicklung von ADCs war eine Herausforderung für die \\"Wunderwaffe\" \\" vorgestellt von Ehrlich10,11) .
Zeitleiste der Herausforderung bei der Entwicklung des \\"Magic Bullet\\"-Konzepts von ADCs als Krebstherapeutika mAb, monoklonaler Antikörper;ADC, Antikörper-Wirkstoff-Konjugat.


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