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SNAC fördert die orale Aufnahme von Semaglutid-Tabletten

Anzahl Durchsuchen:0     Autor:Site Editor     veröffentlichen Zeit: 2021-09-19      Herkunft:Powered

SNAC fördert die orale Aufnahme von Semaglutid-Tabletten

Zusammenfassung: Semaglutid ist eine Polypeptidverbindung mit hohem Molekulargewicht, Hydrophilie und geringer Permeabilität zur Behandlung von Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit.Die Semaglutid-Injektion hat eine schlechte Compliance, die ihre Verwendung einschränkt, so dass Semaglutid-Tabletten erscheinen.Semaglutid-Tabletten enthalten hauptsächlich Glucagon-like-Peptid-1 (GLP-1)-Analoga, Semaglutid mit dem Absorptionsverstärker N-(8-[2-Hydroxybenzamido])-Natriumcaprylat (SNAC), aber die orale Bioverfügbarkeit der Tabletten ist gering.Um die orale Aufnahme zu verbessern, werden den Tabletten SNAC Hilfsstoffe zugesetzt.Viele Wissenschaftler haben SNAC untersucht, um die orale Aufnahme von Semaglutid-Tabletten zu fördern.Dieser Artikel bietet hauptsächlich einen kurzen Überblick.

Schlüsselwörter: Semaglutid-Tabletten;SNAC;Typ 2 Diabetes


Mit der Verbesserung des sozialen Lebensstandards leiden weltweit immer mehr Menschen an Diabetes, und etwa 1 von 11 Menschen wird an Diabetes leiden.Nicht nur Insulin kann Diabetes behandeln, sondern auch Glucagon-like-Peptid-1 (GLP-1)-Analoga sind wichtige Medikamente.Zuvor wurde die GLP-1-Analog-Semaglutid-Injektionsformulierung von Novo Nordisk von der FDA zur Vermarktung zugelassen,

Das Problem der schlechten Compliance mit injizierbaren Antidiabetika hat jedoch die Verwendung solcher Medikamente immer eingeschränkt, daher entwickelt Novo Nordisk auch Semaglutid zur oralen Verabreichung und Novo Nordisk hat einen Zulassungsantrag für Semaglutid-Tabletten bei der FDA eingereicht [1].Der Magen enthält mehr Magensäure und Pepsin, daher wird Semaglutid im Magen leicht abgebaut und verliert seine pharmakologische Aktivität.In Experimenten wurde beobachtet, dass die Aufnahme von Semaglutid allein oral im menschlichen Körper schwierig ist, eine wirksame Konzentration zu erreichen, und dass die Aufnahme bei verschiedenen Personen und verschiedenen Medikamenten derselben Person stark schwankt.Novo Nordisk versuchte, das synthetische N-(8-[2-Hydroxybenzamido])-Natriumcaprylat (SNAC) als Penetrationsverstärker zu verwenden, um Tabletten zusammen mit Semaglutid herzustellen, und entwickelte eine Tablette zur oralen Verabreichung.Medizinische Semaglutid-Tabletten [2].Dieser Artikel gibt einen kurzen Überblick über die Forschung zu SNAC zur Förderung der oralen Aufnahme von Semaglutid.


1SNAC


SNAC ist der Absorptionsverstärker von Semaglutid-Tabletten.Es ist ein N-acetyliertes Aminosäurederivat, das aus Salicylsäure synthetisiert wird, die schwach sauer und amphiphil ist.SNAC ist der einzige Penetrationsverstärker, der zur Verbesserung der oralen Aufnahme zugelassen ist.

In anderen präklinischen Studien hat SNAC den Effekt, die Penetration von Peptiden (wie Insulin) in den Darm zu verbessern [3].

Semaglutid-Tabletten, die SNAC enthalten, werden in verschiedene Volumina von simuliertem Magensaft gegeben und der pH-Wert ändert sich allmählich von sauer auf neutral.Je kleiner das Volumen, desto deutlicher ist der Puffereffekt;im Gegenteil, die SNAC-freien Semaglutid-Tabletten haben keinen signifikanten Einfluss auf den pH-Wert von simuliertem Magensaft [4].Angesichts der signifikanten Pufferwirkung von SNAC wurde die Wirkung des pH-Werts auf die Stabilität von Semaglutid in Gegenwart von Pepsin untersucht.Unter den Bedingungen von pH 2,6, 5,0 und 7,4 wurde Semaglutid mit Pepsin (3,5 E/ml) inkubiert und die Halbwertszeit wurde berechnet unter der Annahme, dass Semaglutid eine Abbaukinetik erster Ordnung aufwies.In Übereinstimmung mit der pH-abhängigen Aktivität von Pepsin ist die Wirkung von Pepsin auf die Stabilität von
Semaglutid ist bei niedrigem pH-Wert am signifikantesten, und Semaglutid ist bei pH 2,6 gegenüber Pepsin am instabilsten, und die Halbwertszeit beträgt 16 Minuten;andererseits;Wird der pH-Wert auf 5,0 erhöht, verlängert sich die Halbwertszeit auf 34 min.Bei neutralem pH-Wert ist Semaglutid fast vollständig stabil und die Halbwertszeit beträgt mehr als 100 Minuten. Daraus kann geschlossen werden, dass SNAC eine Rolle spielen kann
Pufferfunktion im Magen und erhöhen den pH-Wert der lokalen Magenepitheloberfläche.Die puffernde Wirkung von SNAC reduziert die Enzymaktivität und verlängert die Abbauzeit von Semaglutid im Magensaft, was der Aufnahme durch den Körper zugute kommt.

Der pH-Wert während einer 30-minütigen Inkubation in verschiedenen Volumina von simuliertem menschlichen Magensaft (SGF; n=3/Gruppe)

Intaktes Semaglutid und Halbwertszeit bei unterschiedlichen pH-Werten nach Inkubation mit Pepsin (3,5 U/ml; N=4/Gruppe)

2 Semaglutid und SNAC


Die Wirkung von SNAC auf die Erhöhung der scheinbaren Permeabilität von Semaglutid im Magenepithelmodell (NCI-N87) variiert mit der Zeit.Wenn SNAC zu dem Semaglutid enthaltenden Magenepithelmodell hinzugefügt wurde, erhöhte sich die scheinbare Permeabilität von Semaglutid innerhalb kurzer Zeit signifikant (10 min, p = 0,008) im Vergleich zur Abwesenheit von SNAC.Im Laufe der Zeit war SNAC der Effekt der Verbesserung der scheinbaren Permeabilität von Marutide wurde geschwächt (30 min, p = 0,142; 60 min, p = 0,568).SNAC wurde dem Semaglutid enthaltenden Magenepithelmodell in unterschiedlichen Zeitintervallen hinzugefügt, und der Grad der verstärkten Penetration von SNAC war ebenfalls unterschiedlich.Bei einem Intervall von 10 Minuten beträgt die scheinbare Permeabilität von Semaglutid 2,06 ± 0,53 und bei einem Intervall von 30 Minuten beträgt die scheinbare Permeabilität von Semaglutid 1,30 ± 0,27.Je länger das Intervall, desto schwächer die Verstärkungswirkung von SNAC auf die scheinbare Permeabilität von Semaglutid [5] (siehe Abbildung 4) Scheinbare Permeabilität von Semaglutid nach Zugabe von SNAC in verschiedenen Zeitintervallen.SNAC hat eine durchdringungsfördernde Wirkung auf Semaglutid und hat eine konzentrationsabhängige Eigenschaft.Wenn das Magenepithelmodell 20-60 mmol/l SNAC ausgesetzt wurde, war die scheinbare Permeabilität von Semaglutid in dieser Gruppe niedriger als in der Kontrollgruppe ohne SNAC.Wenn die SNAC-Konzentration im Modell 70 mmol/L erreichte, war die scheinbare Permeabilität von Semaglutid im Vergleich zur Kontrollgruppe des Magenepithelmodells ohne SNAC fast verdoppelt und sogar 7-mal erreicht.wenn die Konzentration 80 mmol/l erreichte.Der durchschnittliche Pap von Semaglutid auf einer Monoschicht von Zellen, die in NCI-N87-Zellen in Abwesenheit und Anwesenheit unterschiedlicher Mengen an SNAC kultiviert wurden.


3 Mechanismenforschung

Semaglutid-Moleküle sind amphiphil und können sich durch hydrophobe Wechselwirkungen miteinander verbinden, um Oligomere zu bilden.Nachdem Semaglutid-Tabletten aufgelöst wurden, kann SNAC eine Änderung der Polarität der Lösung verursachen und die hydrophobe Wechselwirkung zwischen Molekülen schwächen.SNAC ist lipophil und kann effektiv in die obere kortikale Membran des Magens eingeführt werden, wodurch die inhärente Verpackungsintegrität von Cholesterin, Phospholipiden und Proteinen verändert wird, wodurch die Fluidität der Membran beeinflusst wird [6].Jahrzehntelang wurde angenommen, dass SNAC auf der erhöhten Lipophilie nicht-kovalenter makromolekularer Komplexe beruht, wodurch die passive transzelluläre Penetration des Dünndarmepithels erhöht wird.Durch Ligieren des Hundemodells kann gefolgert werden, dass SNAC im Magen einen Komplex um Semaglutid bildet und einen vorübergehenden Anstieg des lokalen pH-Werts um das Molekül herum verursacht;Semaglutid kann Pepsin durch SNAC schützen und seine Löslichkeit nimmt zu, wobei der konzentrationsabhängige Anstieg von Semaglutid im Magensaft Semaglutid in eine durchlässigere monomere Form umwandelt.Dies ist auf den transzellulären Mechanismus zurückzuführen, wenn die Tablette in engem Kontakt mit Epithelzellen steht [7].Nachdem Semaglutid-Tabletten verdaut sind, korrodieren sie im Magen schnell, was zur Freisetzung einer großen Menge hochkonzentrierter SNAC führt

neutralisiert den pH-Wert des Magensaftes in der Nähe der Tablette und inaktiviert Pepsin;Es wird angenommen, dass SNAC induziert wird. Produziert Peptidmonomere, erhöht die Fluidität der epithelialen Zellmembran des Magens, beeinflusst jedoch nicht die Tight Junctions, wodurch Semaglutid ermöglicht wird
um Zellen in den systemischen Kreislauf zu überqueren.Im Magenepithelmodell (NCI-N87) wurden EDTA und SNAC hinzugefügt, um die Verstärkungswirkung auf die Penetration von Semaglutid zu beobachten.Gleichzeitig wurde als Kontrollgruppe ein Magenepithelmodell ohne Zugabe eines Penetrationsverstärkers aufgestellt;der Nachweis von Semaglutid war Im Vergleich zur Kontrollgruppe weist EDTA keinen signifikanten Unterschied in der Zellakkumulation auf (P=0,057), während sich SNAC signifikant von der Kontrollgruppe (P<0,001) unterscheidet [5] (siehe Abbildung 7).Zusammenfassend kann gefolgert werden, dass SNAC die Penetration von Semaglutid hauptsächlich über transzelluläre Wege und nicht über extrazelluläre Wege verstärkt.Der Mechanismus der SNAC induziert den transzellulären Fluss von Semaglutid durch das Magenepithel. Das Magenepithelmodell (NCI-N87) fügte EDTA und SNAC hinzu, die Ansammlung von Semaglutid in der Zelle.


4 Zusammenfassung


Im Vergleich zur Injektionsform kann die orale Gabe von Semaglutid-Tabletten die Compliance von Diabetikern verbessern.Der Penetrationsverstärker SNAC erhöht die scheinbare Permeabilität von Semaglutid im transepithelialen Zellweg, was

erhöht die Plasmaexposition und Bioverfügbarkeit von Semaglutid;SNAC basiert auf der erhöhten Lipophilie von nicht-kovalenten makromolekularen Komplexen, Erhöhen Sie die passive transzelluläre Penetration des Dünndarmepithels.Tatsächlich ist noch unklar, ob die hohe SNAC-Konzentration, die zur Verbesserung der Penetration des Dünndarmepithels erforderlich ist, mit Membranstörungen, Membranfluidisierung, Veränderungen der Löslichkeit der Nutzlast oder Tight-Junction-Öffnungen zusammenhängt.Zukünftige Forschung ist erforderlich.Was wir jedoch bestätigen können, ist, dass SNAC die orale Bioverfügbarkeit von Semaglutid-Tabletten wirksam verbessert und Typ-2-Diabetikern eine neue Option zur Kontrolle des Blutzuckers und zur Gewichtsreduktion bieten kann.

Verweise:
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[5] C. Twarog, S. Fattah, J. Heade et al.Darmpermeationsverstärker für
Orale Verabreichung von Makromolekülen: Ein Vergleich zwischen Salcaprozate
Natrium (SNAC) und Natriumcaprat (C10)[J].Pharmazie, 2019, 11(2).



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